La storia si apre a Londra. Sherlock Holmes sta affrontando un periodo di noia profonda e depressione. Il dottor Watson osserva preoccupato il suo amico, che per combattere l’apatia fa uso di cocaina in soluzione al sette per cento.
La routine viene interrotta dall’arrivo di Mary Morstan. La ragazza spiega che suo padre, un ufficiale dell’esercito in India, è scomparso misteriosamente dieci anni prima. Inoltre, da sei anni a quella parte, riceve ogni anno per posta una perla preziosissima da un anonimo benefattore. Quello stesso giorno, Mary ha ricevuto una lettera in cui l’anonimo le chiede un incontro.
Holmes e Watson decidono di accompagnarla. L’indagine si rivela subito complessa e pericolosa, legata a un antico tesoro rubato in India coloniale e a un patto di vendetta siglato da quattro persone (il “Segno dei quattro”). Tra omicidi apparentemente impossibili, inseguimenti mozzafiato in lancia sul Tamigi e indizi bizzarri, Holmes dovrà usare tutto il suo ingegno. Nel frattempo, il dottor Watson finirà per innamorarsi perdutamente della giovane Mary.
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